ADC常见7大不良反应大盘点!驾驭这个肿瘤“大杀器”的秘笈都在这了!
爱递医药 2022-04-28

近年来,抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)因在乳腺癌、血液系统肿瘤、其他部分实体瘤中的出色表现,成为肿瘤治疗领域的新宠。ADC药物结合了靶向性、选择性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势,在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时,选择性降低小分子细胞毒性药物的脱靶副作用,有效提高了抗肿瘤治疗的获益风险比。

 



截至目前,全球已有 9 种 ADC 药物(吉妥珠单抗、维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、奥英妥珠单抗、维迪西妥单抗、polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、trastuzumab deruxtecan、sacituzumab govitecan)获批用于临床。其中,有 3 种 ADC 药物(维布妥昔单抗、恩美曲妥珠单抗、维迪西妥单抗)在我国已获得批准使用,1款用于乳腺癌。

 

 

因ADC药物是由抗体、连接子和毒素三部分偶联而成,理论上来说任何一个“零件”都可以替换偶联,在研发端体现出的优势就是可以持续通过“排列组合”,迭代新产品扩充研发管线。但在引发的药物副作用方面,由于ADC药物的设计和结构之复杂,使得ADC药物的毒性也会有所不同。了解不同ADC药物的不同副作用,对于更好地应用甚至判断其研发方向都十分重要。今天我们就来盘点一下ADC药物可能出现的副作用~

 

01

血液学不良反应

 

血液学不良反应是ADC药物常见的不良反应,包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板减少症等,严重时可进一步增加出血和感染的风险。因此,建议应用ADC药物前进行全血细胞计数检查,对于不符合治疗要求的患者应慎重用药,待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可进行。在治疗期间定期监测血细胞计数,同时考虑预防性用药避免血液不良反应。

 

血小板减少症

在全球人群中,恩美曲妥珠单抗(T-DM1)治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为20%~38%,≥ 3 级血小板减少症的发生率为 2%~13%;亚洲人群这一不良事件的发生风险更高,所有级别的血小板减少症发生率达 52.5%~69.8%,≥ 3 级血小板减少症的发生率为 29.8%~45.0%。

处理

●  2级(早期患者)、3 级血小板减少症的患者需暂停 T-DM1 用药,直至恢复至 ≤ 1 级血小板减少。恢复后重新开始用药,剂量不变。如果早期患者因 2~3 级血小板减少症 2 次推迟用药,则考虑药物减量。

 

●  4级血小板减少症的患者处理与 3 级类似,但重新开始 T-DM1 用药时,剂量需降低一个水平(3.6 mg/kg 调整至 3.0 mg/kg;3.0 mg/kg 调整至 2.4 mg/kg)。如果早期患者在用药为 2.4 mg/kg 时仍发生类似事件,则考虑终止治疗。若晚期患者发生 3 或 4 级血小板减少症,未在末次给药后 42 d 内缓解至 ≤ 1 级血小板减少症,则终止 T-DM1 用药。

 

●  对于 ≥ 3 级血小板减少症的患者,建议给予重组人白介素-11 或重组人血小板生成素治疗,建议参考《中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019 版)》。如经常规升血小板治疗效果不佳,应尽早请血液专科医生会诊。

 

中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少是 ADC 药物最常见的不良反应之一。对于发热性中性粒细胞减少风险高危(>20%)或中危(10%~20%)合并其他风险因素的患者,可给予 G-CSF 预防。中性粒细胞绝对计数<100 个/mm3 预期将持续 1 周以上时,可给予预防性抗感染治疗。体温>38℃ 时,及时给予经验性抗生素治疗并完善检查,明确病原体后及时调整治疗用药。

 

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02

输液反应

 

输液反应也是ADC药物常见的不良反应,发生率为 2.5%~13.0%。一般表现为发热、寒战,偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重症状包括呼吸困难、低血压、哮喘、支气管痉挛、心跳过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。

处理

应对措施同一般药物过敏反应处理,可以预先使用类固醇皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉名来降低输液反应的风险。输液过程中如果检测到输液反应发生,及时进行抗过敏处理,对于发生严重输液反应的患者,建议永久停药。

 

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03

周围神经病变

 

不同ADC类药物均有导致周围神经病变的风险,不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异(13%-62%),但以1 ~ 2级周围神经病变为主。主要症状一般表现为感觉神经损伤,如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛。严重者会出现四肢无力、蹲起困难、无法行走,甚至卧床。

处理

●  当患者出现周围神经病变时,可给予 B 族维生素营养神经治疗;对于神经痛的症状,可选择加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症治疗。必要时可由神经内科协助周围神经病变的诊断、鉴别诊断和治疗。

 

●  当 ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变时,如患者因肢体无力行走不稳,需要工具辅助才能行走时,或因肢体麻木疼痛,经针对神经痛的药物治疗后,生活质量仍受到严重影响,导致生活困难时,应暂缓ADC治疗;如果患者症状改善生活能够自理,可以考虑重新开始治疗,并调整ADC剂量至较低水平;如果发生更为严重的神经性病变,危机患者生命,则应立即终止ADC治疗。

 

04

心脏毒性

 

心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性,通常表现为左心室射血分数(LVEF)下降。在应用TD和T-DM1之前,应对患者全面评估,包括个人史和家族史,记录基线时心电图和心脏超声,必要时完善心肌标志物,如既往接受过蒽环类药物治疗的患者,需要测定基线肌钙蛋白和利钠肽。基线合并高血压的患者,降压药物首选血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂。以求用药前充分纠正基础心血管疾病,做好基线管理;用药期间动态复测相关指标,早发现,早诊疗。

 

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处理

●  对于无症状性心功能不全的患者,请心血管专科医生会诊,在服用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂的基础上,可继续ADC药物治疗并增加LVEF监测频率(如每4周1次)。

 

●  如LVEF绝对值<50%(下降≥16%),或在正常范围但治疗过程中LVEF下降幅度≥10%,应暂停ADC药物治疗,并给予血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂,并于3~4周内复查LVEF,LVEF恢复正常后再进行治疗。

 

●  如LVEF降低不可恢复或严重降低,或发生有症状的充血性心力衰竭,应永久停药,必要时请心血管专科会诊,并参照中国临床肿瘤学会《蒽环类药物心脏毒性防治指南(2020)》等指南推荐的标准流程及时诊治心力衰竭。

 

05

肺毒性

 

接受治疗期间,建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新的恶化的呼吸道症状时,应立即报告,同时密切关注患者是否具有间质性肺疾病(ILD)的症状、体征和影像学改变,及时发现 ILD 的证据,可疑 ILD 患者请呼吸科会诊。而存在呼吸道症状的患者应禁用TD。研究显示Trastuzumab deruxtecan(TD)用药期间, ILD发生率为9.0%-13.6%,致死性ILD或非感染性肺炎的发生率为2.6%。此外,T-DM1 和 BV 也报告过致死性的肺部事件,T-DM1 和 BV 药物说明书中对 ILD 进行了警示,用药过程中应注意监测。

  处理

●  对于无症状(1级)ILD,应考虑使用类固醇皮质激素治疗(如≥0.5mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素),可继续治疗。

 

●  如果出现症状性(2级或更高)ILD,需立即开始类固醇皮质激素治疗(如≥1mg/kg泼尼松龙或同等剂量效价的其他激素)。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后,应逐渐减少类固醇皮质激素剂量,维持相对较长的疗程(如4周)。

 

●  被确诊为有症状(2级或更高)ILD的患者,应永久停药。如症状持续恶化,建议多学科会诊,并积极干预,以免发展成致死性结局。

 

06

肝毒性

 

应常规进行肝功能检查,并在发生肝功能异常时及时进行干预。美国 FDA 此前曾发布 gemtuzumab ozogamicin(GO)相关肝脏毒性的黑框警告,包括严重或致死性静脉阻塞性肝病(veno-occlusive disease,VOD)。在治疗期间应密切关注 VOD 的发生,一旦患者发生 VOD,应及时终止 GO 治疗。其他具有肝脏毒性的 ADC 药物还有BV、PV和T-DM1。

  处理

如患者总胆红素水平升至 ≥ 2 倍正常上限(upper limits of normal,ULN)或天门冬氨酸氨基转移酶和/或谷氨酸氨基转移酶 ≥ 2.5×ULN,应延缓GO 治疗直至总胆红素水平恢复至<2×ULN、AST 和 ALT 水平恢复至<2.5×ULN 水平。

 

07

消化道不良反应

 

消化道反应是ADC药物常见的不良反应,包括恶心、呕吐和腹泻等,通常为轻度,若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。

 

  处理

●  Sacituzumab govitecan(SG)具有催吐性,恶心发生率为 69%,呕吐发生率为 49%,腹泻发生率为 63%。发生不可控的 3~4 级消化道反应时,应及时暂停 ADC 治疗,并在恢复后进行 ADC 用药减量,同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生 ≥ 3 级消化道反应,则应考虑停止治疗。

 

●  BV 可导致严重的胃肠道并发症,包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状,包括严重的腹痛,请立即进行诊断评估并给予适当治疗。

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