成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是一类受体酪氨酸激酶，由四个成员（即FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）组成，成纤维细胞生长因子 (FGFs) /成纤维细胞生长因子受体 ( FGFRs) 信号通路是与维持组织稳态、调节机体代谢和细胞增殖密切相关的信号通路。越来越多的证据表明 FGFRs 是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤。
2019年4月，FDA批准首个FGFR抑制剂Erdafitinib上市，用于FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在铂金治疗期间或之后进展。包括在12个月内进行新辅助化疗或含铂辅助化疗。2020年4月17日，美国FDA加速批准Incyte公司开发的FGFR抑制剂pemigatinib上市，用于治疗FGFR2基因融合/重排的经治晚期胆管癌患者，pemigatinib成为首个上市的胆管癌靶向药物。2021年5月28日，FDA加速批准BridgeBio Pharma的FGFR抑制剂Infigratinib上市，用于既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，要求患者存在FGFR2融合或其他重排。
事实上，FGF19 和/或 FGFR4 的异常也已被确定为致癌驱动力，并且与一部分 HCC 患者的预后不良有关。同时在 HCC 中检测到 FGF19 扩增和异常表达，这与肿瘤大小、病理分期和预后不良呈正相关。此外，发现大约三分之一的 HCC 患者具有高表达水平的 FGFR4。采用siRNA下调FGF19和/或FGFR4的表达能够显著抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和诱导凋亡。些结果共同表明，靶向 FGF19/FGFR4 信号可能是 HCC 患者的一种新的有吸引力的治疗策略。与泛 FGFR 药物相比，选择性 FGFR4 抑制可能会实现更优异的的疗效和耐受性。
暨南大学药学院丁克教授团队致力于发现新型高效FGFR4抑制，以期发现更加高效的HCC靶向治疗药物，研究人员成功设计并合成了一系列 2-甲酰基-四氢萘啶脲衍生物作为新的 FGFR4 共价可逆抑制剂，代表性化合物9ka对 FGFR4的 IC50值为 5.4 nM，药代性能优良，9ka在 Hep3B2.1-7 HCC细胞系的异种移植小鼠模型中诱导显著的肿瘤消退，在30mg/kg 口服给药后没有明显的毒性迹象。化合物9ka可能作为一种有前景的先导化合物，用于进一步的抗癌药物开发。相关研究成果于2022年2月4日发表在药物化学TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry 杂志上。
代表性的共价可逆FGFR4抑制剂Roblitinib(FGF401)已经进入I/II期试验，用于FGFR4和β-Klotho(KLb)阳性表达的肝癌患者(NCT02325739)。与不可逆靶向修饰不同，Roblitinib中的醛基可以与FGFR4中独特的半胱氨酸（Cys）552发生共价反应，形成不稳定的半硫代缩醛加合物，从而实现可逆靶向抑制。初步II期临床结果显示，Roblitinib在肝癌患者中的单药治疗显示疾病稳定率(SD)和部分缓解(PR)率分别为36.7-55.6和5.6-6.7%。
基于Roblitinib-FGFR4 复合物（PDB 代码：6YI8 ）的共晶结构，BLU9931 ( 5 )-FGFR4 复合物（PDB 代码：4XCU ）的共晶结构分析，指导Roblitinib衍生物的设计。
按照上述设计思路，合成大量端基取代物，最终优选出代表性化合物9ka，9ka对 FGFR4的 IC50值为5.4 nM，并表现出非凡的激酶组选择性。化合物9ka还表现出良好的口服药代动力学特性，化合物9ka在SD大鼠口服25mg/kg时，药时曲线下面积AUC(0-t)为38950.06 h·ng/mL，半衰期t1/2为3.06 h，口服生物利用度为50.97%。
9ka与Roblitinib主要参数对比
此外，化合物9ka在 Hep3B2.1-7 HCC 细胞系的异种移植小鼠模型中诱导显著的肿瘤消退，在 30 mg/kg 口服给药后没有明显的毒性迹象。化合物9ka可能作为一种有前景的先导化合物，用于进一步的抗癌药物开发。
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成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 是一类受体酪氨酸激酶，由四个成员（即FGFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4）组成，成纤维细胞生长因子 (FGFs) /成纤维细胞生长因子受体 ( FGFRs) 信号通路是与维持组织稳态、调节机体代谢和细胞增殖密切相关的信号通路。越来越多的证据表明 FGFRs 是某些癌症的驱动基因，并且以“细胞自治”的方式维持肿瘤细胞的恶性特征，通过诱导促有丝分裂和生存信号、促进肿瘤细胞侵袭转移、促进上皮间质转化、促进血管生成及参与肿瘤复发耐药作用作为癌基因参与肿瘤发生发展进程的多重步骤。
2019年4月，FDA批准首个FGFR抑制剂Erdafitinib上市，用于FGFR3或FGFR2基因突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者在铂金治疗期间或之后进展。包括在12个月内进行新辅助化疗或含铂辅助化疗。2020年4月17日，美国FDA加速批准Incyte公司开发的FGFR抑制剂pemigatinib上市，用于治疗FGFR2基因融合/重排的经治晚期胆管癌患者，pemigatinib成为首个上市的胆管癌靶向药物。2021年5月28日，FDA加速批准BridgeBio Pharma的FGFR抑制剂Infigratinib上市，用于既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，要求患者存在FGFR2融合或其他重排。
事实上，FGF19 和/或 FGFR4 的异常也已被确定为致癌驱动力，并且与一部分 HCC 患者的预后不良有关。同时在 HCC 中检测到 FGF19 扩增和异常表达，这与肿瘤大小、病理分期和预后不良呈正相关。此外，发现大约三分之一的 HCC 患者具有高表达水平的 FGFR4。采用siRNA下调FGF19和/或FGFR4的表达能够显著抑制肝癌细胞的增殖、侵袭和诱导凋亡。些结果共同表明，靶向 FGF19/FGFR4 信号可能是 HCC 患者的一种新的有吸引力的治疗策略。与泛 FGFR 药物相比，选择性 FGFR4 抑制可能会实现更优异的的疗效和耐受性。
暨南大学药学院丁克教授团队致力于发现新型高效FGFR4抑制，以期发现更加高效的HCC靶向治疗药物，研究人员成功设计并合成了一系列 2-甲酰基-四氢萘啶脲衍生物作为新的 FGFR4 共价可逆抑制剂，代表性化合物9ka对 FGFR4的 IC50值为 5.4 nM，药代性能优良，9ka在 Hep3B2.1-7 HCC细胞系的异种移植小鼠模型中诱导显著的肿瘤消退，在30mg/kg 口服给药后没有明显的毒性迹象。化合物9ka可能作为一种有前景的先导化合物，用于进一步的抗癌药物开发。相关研究成果于2022年2月4日发表在药物化学TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry 杂志上。
代表性的共价可逆FGFR4抑制剂Roblitinib(FGF401)已经进入I/II期试验，用于FGFR4和β-Klotho(KLb)阳性表达的肝癌患者(NCT02325739)。与不可逆靶向修饰不同，Roblitinib中的醛基可以与FGFR4中独特的半胱氨酸（Cys）552发生共价反应，形成不稳定的半硫代缩醛加合物，从而实现可逆靶向抑制。初步II期临床结果显示，Roblitinib在肝癌患者中的单药治疗显示疾病稳定率(SD)和部分缓解(PR)率分别为36.7-55.6和5.6-6.7%。
基于Roblitinib-FGFR4 复合物（PDB 代码：6YI8 ）的共晶结构，BLU9931 ( 5 )-FGFR4 复合物（PDB 代码：4XCU ）的共晶结构分析，指导Roblitinib衍生物的设计。
按照上述设计思路，合成大量端基取代物，最终优选出代表性化合物9ka，9ka对 FGFR4的 IC50值为5.4 nM，并表现出非凡的激酶组选择性。化合物9ka还表现出良好的口服药代动力学特性，化合物9ka在SD大鼠口服25mg/kg时，药时曲线下面积AUC(0-t)为38950.06 h·ng/mL，半衰期t1/2为3.06 h，口服生物利用度为50.97%。
9ka与Roblitinib主要参数对比
此外，化合物9ka在 Hep3B2.1-7 HCC 细胞系的异种移植小鼠模型中诱导显著的肿瘤消退，在 30 mg/kg 口服给药后没有明显的毒性迹象。化合物9ka可能作为一种有前景的先导化合物，用于进一步的抗癌药物开发。
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