只有满足以下所有标准,受试者才有资格入组研究:
1. 年龄≥18 岁的男性和女性。注:对于日本,年龄≥20 岁的男性和女性。
2. 诊断为 PMF、PPV-MF 或 PET-MF。
3. DIPSS 风险类别为中-1、中-2或高。
4. 需进行 MF治疗的证据(必须同时满足 a和 b):
a. 筛选访视时体格检查时可触及左肋缘下脾脏≥5 cm,且
b. 筛 选 访 视 时 存 在 活 动 性 MF 症 状 ,使用 筛 选症 状表 评估的 TSS≥10
(见附录 C)。
5. ECOG体能状态评分为 0、1或 2(见附录 D)。
6. 在过去 2 个月内获得筛选骨髓活检标本和病理学报告,或愿意在筛选/基线时接受骨髓活检;愿意在第 24 周和此后每 24 周接受骨髓活检。筛选/基线活检标本必须显示 MF诊断。
7. 预期寿命至少为 24周。
8. 根据以下标准,愿意避免妊娠或生育。
a. 无生育能力(即经子宫切除术和/或双侧卵巢切除术手术绝育或闭经≥12 个月且年龄≥50 岁)的女性受试者有资格参加研究。
b. 有生育能力的女性受试者在筛选时的血清妊娠试验结果必须为阴性,在第 1天首次给药前的尿妊娠试验结果必须为阴性,并且必须同意从筛选至安全性随访期间采取适当的避孕措施(避孕成功率至少为 99%)。应与受试者沟通避孕成功率至少为 99%的可用方法(见附录 A),并确认其理解。
c. 有生育能力的男性受试者必须同意从筛选至研究药物末次给药后 93 天采取适当的避孕措施(避孕成功率至少为 99%),并在此期间不得捐献精子。应与受试者沟通避孕成功率至少为 99%的可用方法(见附录 A),并确认其理解。
1. 之前使用过任何 JAK抑制剂。
2. 既往接受过任何抑制 PI3K 的药物治疗(靶向该通路的药物包括但不限于INCB040093、idelalisib、duvelisib、buparlisib、copanlisib 和 umbralisib)。
3. 在开始研究药物治疗前 3 个月内使用针对 MF 的试验性药物或用于 MF 或另一适应症的任何其他标准药物(羟基脲除外)和/或既往治疗的所有毒性未恢复至≤ 1级。在开始研究药物(第 1 天)前 3 周,必须停止将羟基脲用于 MF 或另一适应症。
4.无法吞咽食物或上消化道存在任何妨碍口服药物给药的状况。
5. 骨髓储备不足的近期病史;示例包括但不仅限于下述:
a. 筛选前或在筛选实验室评估时 4周内血小板计数<50 × 10 9 /L或筛选前 8 周内输注血小板。
b. 筛选前或在筛选实验室评估时 4周内中性粒细胞绝对计数<0.5 × 10 9 /L。
c. 筛选血液学检查时外周血原始细胞计数≥10%。
6. 筛选访视时肝功能不全,证据如下:
a. 总胆红素>2.0×正常值上限(Upper Limit of Normal, ULN)。注:如果总胆红素>2.0×ULN且直接胆红素<2.0×ULN,则受试者可以入组。
b. 丙氨酸氨基转移酶(Alanine Aminotransferase, ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate Aminotransferase, AST)>2.5×ULN。
7. 筛选时肾功能不全,根据 Cockcroft-Gault公式估计肌酐清除率≤50 mL/min。基于Cockcroft-Gault 公式的轻度、中度和重度肾功能不全的肌酐清除率临界值分别为60~90 mL/min、30~59 mL/min 和 0~29 mL/min。如果研究者偏好,他/她可以使用测量的肌酐清除率而不是估计值。
8. 需要治疗的活动性细菌、真菌、寄生虫或病毒感染。需要治疗的急性感染受试者应延迟筛选/入组,直至治疗过程完成且认为事件消退。允许使用预防性抗生素或抗病毒药。
9. 需要治疗的活动性 HBV 或 HCV 感染,或存在 HBV 再激活风险。检测时,必须检测不到 HBV DNA和 HCV RNA。HBV再激活风险定义为乙型肝炎表面抗原阳性或抗乙型肝炎核心抗体阳性。聚合酶链反应必须检测不到巨细胞病毒。
10. 已知 HIV感染。
11. 研究者认为可能危及受试者安全或方案依从性的不受控制的重度或不稳定心脏疾病。
12. 在过去 2年内患有活动性侵袭性恶性肿瘤,已治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌、完全切除的宫颈上皮内癌以及完全切除的甲状腺乳头状癌和滤泡状癌除外。患有惰性恶性肿瘤(如接受放疗或手术治疗的前列腺癌)的受试者治愈后可入组。
13. 接受研究药物首次给药前 6个月内接受过脾放疗。
14. 同时使用任何禁用药物(具体禁用药物及其禁用的相关时间范围见第 6.8.5 节)。
15. 可能干扰研究要求依从性的活动性酒精或药物成瘾。
16. 在研究药物首次给药前 14 天或 5 个半衰期内(以较长者为准)或预期在研究期间使用任何强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。
17. 在开始治疗前,重大手术的毒性和/或并发症尚未充分恢复。
18. 目前在哺乳期或妊娠期。
19. 存在研究者判断会干扰研究全程参与(包括研究药物给药和参加必须的研究访视)的情况;对受试者有重大风险的情况;或对研究数据解读造成干扰的情况。
20. 无法理解或不愿意签署 ICF。
21. 既往免疫治疗导致的 3级或 4级 irAE史。
a. 任何 1级或 2级 irAE 必须在接受研究药物首次给药前消退。
22. 在研究药物首次给药前 30天内接受过任何活疫苗。
23. 不愿意接受 RBC 输注治疗低血红蛋白水平。
24. 立即符合异体干细胞移植的条件。
25. 已知对 parsaclisib 或芦可替尼或 parsaclisib/匹配安慰剂或芦可替尼制剂的辅料有超敏反应或重度反应。